*(pagina aggiornata il 21/03/2022)

Gli anticorpi monoclonali sono farmaci impiegati in vari ambiti. Ultimamente se ne è discusso molto in relazione al Covid-19: ce ne parla il prof. Dagna.

Dopo la loro somministrazione all'ex Presidente degli Stati Uniti d’America Donald Trump, colpito dal Sars-Cov-2, si è iniziato a parlare sempre di più degli anticorpi monoclonali  come possibile cura contro il nuovo Coronavirus. Approfondiamo il tema con il Professor Lorenzo Dagna, Primario dell’Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare dell’Ospedale San Raffaele di Milano e Specialista della Casa di Cura La Madonnina, che ci spiega meglio cosa sono gli anticorpi monoclonali e come agiscono.

Cosa sono gli anticorpi?

Gli anticorpi, spiega il Prof. Dagna, sono delle proteine prodotte dal nostro sistema immunitario per difenderci da qualcosa che giudica pericoloso. Quando, ad esempio, entriamo in contatto con un virus, gli anticorpi vanno a legarsi a questo per:

• neutralizzare il virus, cioè non permettergli l’ingresso nelle cellule dell’organismo al cui interno si riprodurrebbe;
• renderlo più facilmente individuabile da altre cellule del sistema immunitario adibite a inglobarlo e distruggerlo. Nel caso di un organismo più grande del virus, come un batterio, il legame con l’anticorpo determina anche l’attivazione di specifiche risposte immunitarie che portano alla distruzione del batterio stesso. 

Anticorpi policlonali e anticorpi monoclonali

I linfociti (le cellule di difesa del sistema immunitario che pattugliano il nostro corpo) sono numerosissimi, in quanto ognuno di questi è in grado di riconoscere solo una singola tipologia di patogeno, o meglio una singola porzione di questo. 

Cosa sono gli anticorpi policlonali

Un virus o batterio è formato da molteplici sezioni sulla sua superficie e può essere identificato nelle sue svariate porzioni da diversi linfociti. Per questo motivo, quando le cellule di difesa lo riconoscono e, per fronteggiarlo meglio, iniziano a duplicarsi e a produrre anticorpi, si originano anticorpi policlonali (Ab) in quanto si tratta di tanti “cloni” di linfociti di diverso tipo che hanno individuato sezioni diverse del virus, contro le quali vanno ad agire.

Cosa sono gli anticorpi monoclonali

Se, invece, isoliamo il singolo linfocita che si duplica e produce anticorpi fra loro tutti uguali, ecco che abbiamo degli anticorpi monoclonali (mAb) che si possono utilizzare per riconoscere un determinato virus, batterio o microrganismo in una sua specifica sezione e operare per bloccarla.

Come gli anticorpi monoclonali agiscono contro il Coronavirus

Gli anticorpi monoclonali agiscono contro il Covid-19 come gli anticorpi naturali, per cui si legano al patogeno facendo in modo che:

• non riesca ad entrare nelle cellule umane, quindi ad infettarle e replicarsi;
• sia più facilmente fagocitato dalle cellule del sistema immunitario deputate a questa funzione, quali i macrofagi presenti nel fegato, nella milza e nei tessuti.

Anticorpi monoclonali e Omicron

Con la diffusione della variante Omicron del nuovo Coronavirus, i primi studi effettuati hanno evidenziato una riduzione di efficacia da parte di diversi anticorpi monoclonali utilizzati per il trattamento del Covid-19, tanto che la stessa FDA- Food and Drug Administration americana ha recentemente provveduto a limitare l’utilizzo di alcuni di essi.

I vari anticorpi monoclonali contro il Covid-19 sono stati progettati per riconoscere una specifica porzione della proteina Spike: la proteina che il SARS-CoV2 utilizza per entrare nelle cellule e replicarsi. Le mutazioni presenti nella variante omicron possono andare a modificare la struttura della proteina Spike proprio nelle porzioni riconosciute da alcuni specifici anticorpi monoclonali, andando quindi ad incidere sull’efficacia di alcuni di loro. Vi sono tuttavia altri monoclonali già in uso clinico i quali, legandosi a porzioni della proteina non mutate nelle varianti in circolazione, continuano a rimanere un valido alleato anche contro Omicron.

"Non bisogna essere pessimisti – dichiara il Prof. Dagna -  in quanto gli studi in corso sembrano dimostrare che alcuni monoclonali come Sotrovimab e Bebtelovimab (quest’ultimo in fase 2 di sperimentazione clinica), continuano a funzionare anche in presenza di un’infezione sostenuta dal virus variante Omicron. Non dimentichiamo, poi, che ci sono altre terapie in uso, come quelle antivirali, la cui efficacia al momento non pare essere influenzata dalle varianti emergenti".

Cura o prevenzione del Covid-19?

Gli anticorpi monoclonali, parlando in linea generale, possono avere funzione preventiva contro il nuovo Coronavirus. Se vengono somministrati a soggetti che successivamente contraggono l’infezione, possono bloccare l’ingresso e la duplicazione del virus nelle cellule di tali soggetti inibendo lo sviluppo della malattia o comunque determinando una malattia meno grave.  

Tuttavia, come verrà spiegato più ampliamente nei paragrafi successivi, non rappresentano una soluzione di facile applicazione su larga scala.

La cura con gli anticorpi monoclonali: quando è efficace

Per quanto riguarda un uso terapeutico, invece, il Prof. Dagna spiega: “Questi anticorpi hanno un’efficacia molto alta nelle fasi precoci dell’infezione, che sono quelle più dipendenti dalla replicazione virale. 

Semplificando molto, infatti, la malattia da Sars-Cov-2 in forma grave si presenta sostanzialmente in 2 fasi: 

• una iniziale di malessere generale con mialgia, perdita dell’olfatto (anosmia), perdita del gusto (ageusia) etc., che probabilmente dipendono dalla replicazione virale diretta;
• una seconda, più pericolosa, caratterizzata da problemi respiratori, febbre molto alta e danni agli organi interni, legata presumibilmente all’eccesso di risposta immunitaria e che sembra essere indipendente dalla replicazione del virus.

Quindi in quest'ultima fase, anche se si va a bloccare la replicazione virale, verisimilmente non si riuscirà a trarne giovamento, in quanto si devono fronteggiare gli effetti legati all’attivazione del sistema immunitario. In questa seconda fase, dunque, forse è più importante ridurre l’eccesso di risposta immunitaria”.

Vantaggi contro il Covid-19

Il vantaggio degli anticorpi monoclonali è che sono una terapia molto specifica, con delle buone percentuali di successo, poiché appositamente costruita attorno al virus, ma con un’efficacia solo nelle fasi molto iniziali di malattia, come già accennato.

Gli svantaggi: costo e durata della protezione

Il Prof. Dagna ricorda che il vero svantaggio degli anticorpi monoclonali, che non li rende uno strumento di cura e prevenzione per il Covid-19 perseguibile ed effettuabile su larga scala, è rappresentato da: 

• costo elevato;
• limitata durata temporale.

Tutti gli anticorpi monoclonali, inclusi quelli elaborati contro il nuovo Coronavirus, hanno, infatti, una durata che, a seconda della tipologia in questione, è generalmente abbastanza limitata, dopo la quale si distruggono ed è necessaria un’ulteriore somministrazione.

Oltre a questo, nella fase iniziale di sviluppo farmaceutico, gli anticorpi monoclonali hanno un costo per singola somministrazione molto elevato, che può essere di migliaia di dollari a singola somministrazione, in quanto il sistema di produzione è piuttosto complesso e, oltretutto, trattandosi di farmaci devono rispondere a degli standard di sicurezza molto elevati. 

Il vaccino sembra la soluzione preferibile, per il Professore, in quanto presenta un costo più accessibile di verosimile maggior durata.

Modalità di somministrazione

La somministrazione degli anticorpi monoclonali è per via parenterale, in particolare mediante infusioni endovenose della durata di qualche ora. Non possono essere introdotti per via orale, in quanto trattandosi di proteine, verrebbero digerite e distrutte.  

La somministrazione sottocutanea è possibile, ma in relazione al Covid-19 rappresenta un avanzamento tecnologico per una fase successiva. 

Effetti collaterali

Non trattandosi di sostanze chimiche, il Prof. Dagna non si attenderebbe effetti collaterali maggiori dai nuovi anticorpi monoclonali elaborati contro il Covid-19. Se sviluppati con le più recenti tecnologie, infatti, gli effetti collaterali generalmente sono minimi, ma la somministrazione di proteine per via endovenosa può produrre reazioni dalle forme molto variabili, che vanno dalla febbre al malessere generale, all’allergia anche grave. 

Tipologie degli anticorpi monoclonali

Gli anticorpi monoclonali possono essere di centinaia di tipologie diverse. In questa diversità si manifesta anche la dose necessaria e la frequenza di somministrazione per poter trattare un determinato patogeno e la durata della copertura offerta: alcuni legano e neutralizzano di più, altri meno. 

Le sperimentazioni sono ormai finite

In Italia gli anticorpi monoclonali per il Covid-19 possono essere somministrati solamente in un numero limitato di strutture ospedaliere, individuate da Regioni e Ministero e che fungono da hub COVID.

Non è pertanto possibile la loro somministrazione presso la Casa di Cura La Madonnina. 

Gli altri ambiti di utilizzo degli anticorpi monoclonali

“Gli anticorpi monoclonali possono essere disegnati per bloccare non solo agenti infettivi come i virus – chiarisce il Professore -, ma virtualmente qualsiasi sostanza proteica.  

Per questo motivo, negli ultimi  20/30 anni si sono sviluppati dei monoclonali che vanno a colpire tanti differenti bersagli con il risultato che, ad esempio: 

• in reumatologia vengono utilizzati per ridurre l’infiammazione;
• in oncologia per bloccare dei fattori di crescita che sono coinvolti attivamente nel processo di crescita e diffusione della malattia”. 

Nuove terapie monoclonali approvate

In relazione alle ultime cure monoclonali approvate nelle scorse settimane, il Prof. Dagna esorta alla cautela:

“Come già espresso, per poter istituire una terapia efficace gli anticorpi monoclonali devono essere somministrati nelle primissime fasi dell’infezione: gli studi clinici hanno infatti dimostrato efficacia solo se tali farmaci vengono infusi entro 7 giorni dalla comparsa dei sintomi.

E come è noto, nei soggetti che hanno un decorso sfavorevole di malattia, i sintomi gravi si manifestano dopo un periodo di tempo generalmente maggiore”

Per questa problematica legata alle tempistiche infettive, dunque, il Professore fa notare fra tutti i pazienti COVID sottoposti a terapia monoclonale, solo una piccola parte trarrebbe da questi un beneficio effettivo, poiché è difficile individuare precocemente i soggetti che svilupperanno forme gravi di malattia e quindi che potrebbero effettivamente beneficiarne.

A chi somministrare gli anticorpi monoclonali

Avendo ben presente i limiti sopra espressi, qualora si riuscisse ad individuare tempestivamente l’infezione da SARS-CoV2, fra i soggetti più adatti a questa tipologia di cura rientrerebbero sicuramente persone particolarmente a rischio quali:

• anziani
• diabetici
• ipertesi
• obesi
• pazienti con malattie croniche gravi.

Nell’eventualità di terapie che possono indurre una riduzione dei linfociti B (quindi, di conseguenza, inibire la produzione di anticorpi), come nel caso proprio di una delle prime pazienti sottoposte a terapia monoclonale contro il Covid-19, il Prof. Dagna spiega che in quella situazione il trattamento potrebbe avere un’utilità, ma si tratta di casi molto rari.

Per prenotare una visita con il Prof. Dagna presso la Casa di Cura La Madonnina o un Teleconsulto, rivolgersi al Centro Prenotazioni al numero 02.50030013 dal lunedì al venerdì dalle ore 8.30 alle 18.30, il sabato dalle ore 8.30 alle 13.00).