Cos’è la Sindrome di Ehlers-Danlos?

(*pagina aggiornata il 5 dicembre 2022)

Per Sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) si intende un insieme di malattie genetiche che vanno a determinare un eccessivo indebolimento e lassità del tessuto connettivo. La dottoressa Roberta Levi, specialista in Pediatria della Casa di Cura la Madonnina, ci spiega meglio in cosa consiste questa patologia e quali sono le sue caratteristiche: “Si parla di Sindrome di Ehlers-Danlos (EDS), dal nome dei dermatologi, Edvard Lauritz Ehlers e Henri-Alexandre Danlos, che classificarono la patologia, per indicare una serie di disturbi al tessuto connettivo causati da anomalie nella produzione di collagene”.

* La Dott.ssa  Levi è specialista in Pediatria, pertanto non segue specificatamente la Sindrome di Ehlers Danlos.

 

Tessuto connettivo e collagene

Per comprendere l’importanza di questa malattia occorre effettuare una specifica: il tessuto connettivo sostiene e protegge le varie strutture anatomiche, oltre che a collegarle fra loro.

Un’alterazione a livello dei geni che producono o interagiscono con la produzione di collagene, il suo principale componente, determina un collagene poco funzionale che, quindi, causa indebolimento e conseguenti problematiche più o meno serie a livello di: 

• articolazioni;
• pelle;
• ossa;
• occhi;
• cuore e vasi sanguigni;
• organi interni (intestino, polmoni etc).

 

Cause e trasmissione della EDS 

L’insieme di queste malattie si sviluppa per una mutazione genetica che va a interessare 1 fra i diversi geni, a seconda della tipologia da cui il soggetto è affetto. In base alle varie forme, queste anomalie possono trasmettersi in 1 o più delle seguenti modalità:

• autosomica dominante AD: se uno dei genitori, spesso malato, è affetto dalla mutazione, i figli della coppia avranno il 50% di probabilità che questa venga loro trasmessa;
• autosomica recessiva AR: avviene negli individui che ereditano la mutazione da entrambi i genitori solitamente portatori sani della mutazione. In questo caso, il rischio di trasmissione ai figli è di circa il 25%;
• x-linked: l’anomalia è collocata sul cromosoma x, uno dei 2 cromosomi sessuali;
• de novo: la mutazione non è stata ereditata, ma si manifesta per la prima volta nell’individuo durante le primissime fasi gestazionali.

 

Le 13 Tipologie di EDS

L’evoluzione della scienza e delle tecniche di studio ha recentemente permesso (2017) l’elaborazione di un’aggiornata classificazione internazionale della Sindrome di Ehlers-Danlos, con l’individuazione di ben 13 tipologie.

Nello specifico si tratta di:

• EDS classica (cEDS) con anomalia nei geni COL5A1, COL5A2, che codificano il collagene di tipo V o, più raramente, nel gene COL1A1, che codifica il collagene di tipo I, e modalità di trasmissione Autosomica Dominante AD;
• EDS simil-classica (clEDS) con anomalia nel gene TNXB, che codifica la proteina Tenascina XB, e modalità di trasmissione Autosomica Recessiva AR;
• EDS cardio-vascolare (cvEDS) con anomalia nel gene COL1A2, che codifica il collagene di tipo I, e modalità di trasmissione Autosomica Recessiva AR;
• EDS vascolare (vEDS) con anomalia nel gene COL3A1, che codifica il collagene di tipo III o, più raramente, nel gene COL1A1, che codifica il collagene di tipo I, e modalità di trasmissione Autosomica Dominante AD;
• EDS ipermobile (hEDS) con anomalia la cui causa genetica è ancora sconosciuta e modalità di trasmissione Autosomica Dominante AD;
• EDS artrocalasia (aEDS) con anomalia nei geni COL1A1, COL1A2, che codificano il collagene di tipo I, e modalità di trasmissione Autosomica Dominante AD;
• EDS dermatosparassi (dEDS) con anomalia nel gene ADAMTS2, che codifica l’enzima ADAMTS-2, e modalità di trasmissione Autosomica Recessiva AR;
• EDS cifoscoliotica (kEDS) con anomalia nel gene PLOD1, che codifica l’enzima LH1 o, invece, nel gene FKBP14, che codifica l’enzima FKBP22, e modalità di trasmissione Autosomica Recessiva AR;
• EDS della cornea fragile (BCS) con anomalia nel gene ZNF469, che codifica la proteina ZNF469 oppure nel gene PRDM5, che codifica la proteina PRDM5, e modalità di trasmissione Autosomica Recessiva AR;
• EDS spondilodisplastica (spEDS) con anomalia nel gene B4GALTZ, che codifica l’enzima β4GalT7 o, invece, nel gene B4GALT6, che codifica l’enzima β4GalT6, oppure nel gene SLC39A13, che codifica la proteina ZIP13, e modalità di trasmissione Autosomica Recessiva AR;
• EDS muscolocontratturale (mcEDS) con anomalia nel gene CHST14, che codifica l’enzima D4ST1, oppure nel gene DSE, che codifica dell’enzima DSE, e modalità di trasmissione Autosomica Recessiva AR;
• EDS miopatica (mEDS) con anomalia nel gene COL12A1, che codifica il collagene di tipo XII, e modalità di trasmissione Autosomica Dominante AD o Autosomica Recessiva AR;
• EDS periodontale (pEDS) con anomalia nel gene C1R, che codifica la proteina C1r, oppure nel gene C1S, che codifica la proteina C1s, e modalità di trasmissione Autosomica Dominante AD.

 

Epidemiologia

L’EDS colpisce sia maschi, sia femmine, appartenenti alle varie etnie. Le forme più diffuse sono: 

• ipermobile: 1 caso ogni 5/10.000;
• classica: 1 caso ogni 20/40.000;
• vascolare: 1 caso ogni 50.000/250.000;
• cifoscoliotica: 1 caso ogni 100.000.

Le altre forme, invece, risultano più rare.

 

I sintomi della Sindrome di Ehlers-Danlos 

“Le diverse tipologie di Sindrome di Ehlers-Danlos - ricorda la dottoressa - sono caratterizzate da una sintomatologia che varia a seconda della localizzazione del collagene malfunzionante.

In linea generale, ciò che caratterizza clinicamente la malattia nelle sue diverse accezioni è:

• iperestensibilità della cute, sollevabile in maniera abnorme rispetto all’apparato muscolo-scheletrico, per poi tornare nella norma;
• ipermobilità delle articolazioni, che si estendono con un’elasticità eccessiva rispetto ai fisiologici limiti naturali;
• fragilità dei tessuti, che quindi si lacerano facilmente.

Questi 3 sintomi sono considerati manifestazioni cliniche chiave.

Manifestazioni cliniche varie

Altri sintomi che possono contrassegnare alcune tipologia di EDS, spesso anche collegati o determinati dalle 3 manifestazioni cliniche chiave, possono essere:

• cicatrici atrofiche: cicatrici allargate, con pelle sottile, che formano una depressione;
• smagliature;
• guarigione tardiva delle ferite;
• pelle vellutata e della consistenza come quella di un ‘impasto’;
• tendenza ad ecchimosi ed ematomi, anche in assenza di traumi;
• pseudotumori molluscoidi (protuberanze sottocutanee);
• infortuni articolari, come distorsioni, lussazioni, etc., dovuti all’ipermobilità e conseguente instabilità articolare;
• ipotonia (tono muscolare debole);
• stanchezza e debolezza muscolare;
• dolore muscolare e/o articolare (mialgia e/o artralgia);
• ernie;
• prolasso anale;
• valvulopatie;
• debolezza delle pareti dei vasi sanguigni che tendono a dilatarsi o a rompersi (dissecazioni, aneurismi etc.);
• ipertensione;
• debolezza degli organi interni (rottura dell’utero, perforazione del colon sigmoideo etc);
• concomitanza di patologie articolari quali alluce valgo, ginocchio valgo, ginocchio recurvato, piedi piatti etc;
• presenza di determinate caratteristiche facciali (mancato o parziale sviluppo dei lobi dell’orecchio e/o sopracciglia, orecchie protrudenti);
• ritardo nello sviluppo fisico e/o psichico;
• problemi alla vista (forte miopia, cecità);
• patologie a livello osseo (osteopenia, osteoporosi)".

 

Prognosi e complicanze

La prognosi della EDS varia in base alla gravità della forma, da cui è affetto il paziente, anche all’interno della stessa tipologia, e quali organi sono interessati.  

“L’aspettativa di vita per quasi tutte le tipologie è nella norma; tuttavia, le complicanze per le forme più complesse come, ad esempio, quella vascolare, possono essere letali. Per cui stabilire una prognosi generale non è possibile”, spiega la dottoressa.

 

La diagnosi

La diagnosi della Sindrome di Ehlers Danlos si basa essenzialmente su:

• analisi clinica, grazie all’esame obiettivo e all’anamnesi familiare, andando ad escludere anche patologie che possono determinare una sintomatologia affine come, ad esempio, le reumatologiche e le cardiache;
• test genetico che, ad eccezione della forma ipermobile (hEDS) le cui cause risultano ancora sconosciute, è in grado di individuare eventuali mutazioni genetiche e la tipologia della Sindrome.

Inoltre, possono risultare utili anche:

• ecocardiogramma, per valutare eventuali complicanze vascolari;
• biopsia cutanea, che può contribuire alla diagnosi delle forme classica, ipermobile e vascolare.

L’importanza di una diagnosi precoce già durante l’infanzia 

La EDS purtroppo non può essere prevenuta, ma una diagnosi precoce è importante per poter sviluppare un supporto terapeutico adeguato, in grado di prevenire, per quanto possibile, eventuali o possibili complicanze. 

Le manifestazioni cliniche della patologia, infatti, si presentano spesso già alla nascita o in età infantile per cui è molto importante un primo controllo dal pediatra così da poter, nel caso, rivolgersi successivamente a medici specialisti con i quali stabilire un percorso che segua il bambino nel tempo, anche vedendo la collaborazione all’interno di diverse discipline.

 

Come si cura la Sindrome di Ehlers-Danlos 

Ad oggi non esiste una cura risolutiva per la Sindrome di Ehlers Danlos, ma solo trattamenti che vanno ad agire sulla sintomatologia riscontrata quali, ad esempio:

• antinfiammatori e antidolorifici per ridurre il dolore e l’infiammazione legati all’instabilità muscolo-articolare;
• farmaci ipotensivi, in grado di abbassare la pressione arteriosa così da proteggere i vasi sanguigni più deboli;
• fisioterapia, per rinforzare la muscolatura e migliorare la stabilità articolare riducendo il rischio di distorsioni e infortuni;
• utilizzo di tutori e dispositivi ortopedici, così da stabilizzare a loro volta le articolazioni e ridurre le possibilità di traumi;
• chirurgia vascolare e/o ortopedica, in caso di lesioni a livello cardiovascolare o osteoarticolare per le quali la terapia medica non risulti adeguata. In questo caso, data la lassità dei tessuti, una particolare attenzione deve essere riservata alle suture;
• lenti per la correzione/mitigazione di difetti della vista.